Autour de l’ordonnance

Traitement de l’obésité : l’essor des analogues du GLP-1

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Publié le 10/07/2025

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Le retentissement sanitaire de l’obésité justifie la mise en œuvre de mesures préventives et curatives, mais sa prise en charge s’avère souvent difficile. Dans ce contexte, la classe pharmacologique des incrétinomimétiques (analogues du GLP-1) ouvre des perspectives intéressantes malgré ses limites. Toutefois, à ce jour, aucun traitement ne permet de guérir l’obésité.

L’obésité devrait diminuer l’espérance de vie de 2,7 ans en moyenne d’ici une trentaine d’années
Crédit photo : GARO/PHANIE

Les mots du patient

- « Pourquoi y-a-t-il toujours plus d’obèses ? »

- « Que sont ces médicaments qui font perdre du poids ? »

- « Le spécialiste me propose un traitement contre l’obésité qui n’est pas remboursé. »

Le fardeau de l’obésité

Maladie chronique caractérisée par une accumulation excessive de graisse dans le tissu adipeux, avec ou sans anomalie dans la distribution ou la fonction métabolique de celui-ci, l’obésité résulte d’un déséquilibre entre l’apport énergétique (alimentation) et la dépense d’énergie (activité physique). Ses causes, intriquées et complexes, associent des facteurs génétiques (qui contribuent à plus de 70 % dans le risque en intervenant dans la régulation de l’appétit, la dépense énergétique et la réponse au stress), environnementaux (pollution, probablement additifs alimentaires tels les perturbateurs endocriniens), sociaux (stress social favorisant l’addiction alimentaire), comportementaux, psychologiques, métaboliques et nutritionnels (« malbouffe », consommation de produits ultratransformés et/ou trop caloriques, etc.) voire iatrogènes (prises de certains médicaments).

Avec un retentissement significatif sur la qualité de vie, l’obésité expose à une morbi-mortalité importante. La surcharge pondérale induit en effet des contraintes mécaniques sur le corps (articulations, des jambes et des hanches notamment, cage thoracique, système respiratoire, etc.) expliquant de nombreuses complications telles l’arthrose, l’apnée du sommeil, l’insuffisance respiratoire, etc. De plus, elle favorise l’apparition et/ou le développement de pathologies chroniques sévères : diabète de type 2 (DT2), maladies cardiovasculaires comme l’hypertension artérielle, les coronaropathies, les infarctus et embolies, syndrome métabolique avec inflammation chronique de divers organes, stéatose hépatique non alcoolique, nombreux types de cancers, et elle assombrit le pronostic de plusieurs maladies (ex : Covid-19). Son retentissement psychologique doit être pris en compte dans une société qui stigmatise la surcharge pondérale.

Selon l’Organisation de coopération et de développement économique (OCDE), l’obésité devrait, par ses conséquences morbides, diminuer l’espérance de vie de la population de ses membres de 2,7 ans en moyenne d’ici une trentaine d’années ; de plus, il ne faut pas mésestimer son impact socio-économique excédant 40 milliards d’euros chaque année pour l’ensemble de ces pays.

L’IMC au centre du débat

Le calcul de l’indice de masse corporelle (IMC), la mesure du tour de taille et le suivi de leur évolution constituent actuellement la pierre d’achoppement du diagnostic de l’obésité. Celle-ci est en effet définie par un IMC ≥ 30 kg/m², le surpoids l’étant par un IMC ≥ 25 kg/m² et < 30 kg/m². Toutefois, la corpulence varie avec la croissance, jusque vers 18 ans : son appréciation chez l’enfant et l’adolescent s’appuiera sur les abaques de l’International Obesity Task Force (IOTF) figurant dans le carnet de santé.

En France, les recommandations de la Haute Autorité de santé (HAS 2022, actualisation en 2024) définissent en fonction de l’IMC et de paramètres associés, trois niveaux de « complexité » de l’obésité correspondant à trois degrés d’intensification dans la gradation des soins et de l’accompagnement du patient :

- Obésité non complexe : obésité de classe 1 ou modérée (30 kg/m² ≤ IMC < 35 kg/m²), sans complications somatiques et/ou psychopathologiques ou avec complications traitées et stabilisées, et sans cumul avec des facteurs favorisants (ex : problématique sociale ou psychologique) ;

- Obésité complexe : obésité de classe 2 ou sévère (35 kg/m² ≤ IMC < 40 kg/m²), ou obésité avec cumul de facteurs associés : complications somatiques ou psychiatriques, retentissement fonctionnel (essoufflement, douleurs, etc.), retentissement sur la qualité de vie, troubles du comportement alimentaire, problématique sociale, antécédents d’échec de prise en charge de l’obésité, etc. ;

- Obésité très complexe : obésité de classe 3 ou massive (IMC ≥ 40 kg/m²) et cumul de facteurs associés, ou aggravation d’une obésité par une maladie chronique somatique et/ou psychique exposant à un risque majeur pour la santé.

Une société « obésogène »

Selon l’OMS (2022), environ 2,5 milliards de personnes sont concernées par un problème de poids excessif sur la planète, dont environ 879 millions adultes et 159 millions enfants sont obèses. En Europe, l’obésité s’est accrue de 21 % entre 2006 et 2016. Surpoids et obésité atteignent 60 % des adultes (63 % des hommes, 54 % des femmes).

En France, selon le rapport Laville sur l’obésité (2023), le surpoids touche la moitié de la population et l’obésité 17 % des adultes soit 8,5 millions de personnes. Une hausse de l’obésité est particulièrement marquée chez les Français les plus jeunes : depuis 1997, l’obésité chez les 18-24 ans a été multipliée par plus de quatre et par près de trois chez les 25-34 ans ; 17 % des enfants sont en surpoids et 4 % sont obèses. Cette progression alarmante résulte avant tout du style de vie dans une société « obésogène » favorisant l’hyperconsommation alimentaire comme la sédentarité (généralisation des écrans et des moyens de transport) et exposant à de nombreux facteurs de stress et agents polluants. En étant près de deux fois plus répandue au sein des catégories les plus modestes, l’obésité apparaît plus comme résultante d’une inadaptation à certaines modalités que tend à imposer la vie moderne, au carrefour des inégalités sociales et sanitaires.

En France, 17 % des adultes et 4 % des enfants sont obèses

Une définition questionnée

L’IMC ne traduit pas toutefois l’hétérogénéité de la maladie. Ainsi, le stockage de graisse au niveau abdominal, autour des organes (foie cœur), voire dans les organes (muscles), expose à un risque plus important qu’un stockage situé sous la peau, dans les membres ou d’autres parties du corps. Il peut donc y avoir des signes pathologiques associés à un excès d’adiposité sans que l’IMC soit alarmant, et, inversement, un IMC et un taux de graisse corporelle élevés avec conservation de fonctions organiques normales.

Dans ce contexte, un diagnostic revisité de l’obésité a été proposé début 2025 par une commission internationale d’experts. Reposant sur une évaluation de l’excès d’adiposité soit par mesure directe de la graisse corporelle (absorptiométrie biphotonique à rayons X ou impédancemétrie) soit selon un critère anthropométrique (tour de taille, ratio tour de taille/tour de hanches, ratio tour de taille/taille) complétant l’IMC, il vise à refléter la diversité des phénotypes individuels et distingue deux stades d’obésité :

- Obésité clinique : l’adiposité excessive est à l’origine de manifestations cliniques nombreuses, de symptômes spécifiques (18 référencés chez l’adulte, 13 chez l’enfant), de survenue de maladies (diabète de type 2, affections cardiovasculaires, pathologies mentales, cancers, etc.), d’une limitation des activités quotidiennes ;

- Obésité préclinique : l’adiposité excessive reste sans retentissement sur le corps et les organes, avec risque d’évolution vers une obésité clinique.

Cette proposition soulève des interrogations, en raison du manque de seuils précis et fiables. La Société européenne d’étude de l’obésité (EASO) estime ainsi qu’elle manque de sensibilité et de spécificité individuelles et conteste le concept d’obésité « préclinique » qui retarderait des interventions précoces mais indispensables et augmenterait le risque pour la santé des enfants et des adolescents.

Une prise en charge complexe

Personnalisé et pluridisciplinaire, le parcours de soins du patient en situation d’obésité doit être adapté à la complexité des facteurs participant au développement de la maladie et à la sévérité de l’obésité, sa cible cardinale étant une perte de poids, ou une stabilisation du poids dans les obésités dites « non complexes » (IMC ≥ 30 et < 35).

La première ligne de traitement impose une modification radicale du style de vie sous couvert d’un programme d’éducation thérapeutique et d’un accompagnement diététique. Une alimentation diversifiée et équilibrée associera a minima cinq portions quotidiennes de fruits et légumes, des légumineuses, des céréales complètes, en restreignant au maximum l’ingestion d’aliments ultratransformés et/ou avec Nutri-Score D ou E, etc. Certains régimes spécifiques amélioreraient l’équilibre métabolique (ex : régime restrictif en acides aminés soufrés). S’y ajouteront une activité physique suffisante, régulière, modérée à intense comme la marche rapide, parfois une prise en charge kinésithérapique. Un suivi psychologique pourra aider à surmonter un trouble émotionnel expliquant une dysrégulation ou une addiction alimentaire.

Les mesures d’hygiène de vie étant cependant rarement suffisantes, il faut les combiner à des médicaments anti-obésité, voire à un geste chirurgical (cf. Recommandations de la HAS, 2022, actualisation en 2024).

La première ligne de traitement impose une modification radicale du style de vie avec éducation thérapeutique et accompagnement diététique

L’avènement des incrétinomimétiques

Les médicaments anorexigènes (« coupe-faim ») historiques tels le benfluorex (Mediator), la dexfenfluramine (Isoméride) ou la sibutramine (Sibutral) furent associés à une iatrogénie problématique (HTA pulmonaire, suicides, etc.) et retirés du marché il y a de nombreuses années. Récemment, la prise en charge pharmacologique de l’obésité a bénéficié de l’essor d’une nouvelle classe thérapeutique : celle des incrétinomimétiques. Ces molécules miment l’action des incrétines, des hormones dont la sécrétion est stimulée par la prise alimentaire (le glucose et les autres monosaccharides sont des stimuli importants). L’une est produite par les cellules K situées dans la partie supérieure de l’intestin grêle (Glucose dependent insulinotropic polypeptide = Gastric inhibitory polypeptide ou GIP), l’autre l’est par les cellules L de l’iléon et du côlon (Glucagon-like peptide-1 ou GLP-1). Toutes deux exercent des effets sur le pancréas endocrine (augmentation de l'insulinosécrétion glucodépendante pour les deux, réduction de la sécrétion de glucagon pour le GLP-1, d’où diminution de la glycémie post-prandiale) et d’autres indépendants du pancréas (notamment diminution de la sensation de faim et de l’appétence pour les aliments gras, donc réduction de la prise alimentaire et des apports énergétiques pour le GLP-1, ralentissement de la vidange gastrique par action centrale pour le GLP-1, action sur les adipocytes pour le GIP).

On distingue trois générations d’incrétinomimétiques :

- Les agonistes du GLP-1 tels le liraglutide (Saxenda) ou le sémaglutide (Wegovy) ;

- Les doubles agonistes (co-agonistes) du GLP-1 et du GIP tel le tirzépatide (Mounjaro) ayant des effets métaboliques et pondéraux supérieurs à ceux des agonistes GLP-1 ;

- Les triples agonistes du GLP‐1, du GIP et du glucagon comme le rétatrutide, en développement.

Largement prescrits dans la prise en charge du DT2, les incrétinomimétiques contribuent aussi à réduire le poids (principalement de la masse adipeuse) sans augmenter la dépense énergétique et ils offrent au patient diabétique des bénéfices cardiovasculaires dont l’importance commence à se révéler.

Indications de l’AMM

Dans le contrôle du poids, les incrétinomimétiques sont indiqués, en complément d'un régime hypocalorique et d'une augmentation de l'activité physique :

- Chez l’adulte ayant un IMC initial ≥ 30 kg/m² (obésité) ou ≥ 27 kg/m² (surpoids) en présence d'au moins un facteur de comorbidité lié au poids (prédiabète ou DT2, HTA, dyslipidémie, syndrome d'apnée obstructive du sommeil, maladie cardiovasculaire) ;

- Chez l’adolescent ≥ 12 ans (liraglutide, sémaglutide) ayant une obésité (cf. seuils d'IMC de l'IOTF en fonction du sexe entre 12 et 18 ans) et un poids corporel > 60 kg.

Ces médicaments laissent espérer une perte de 5 % à 25 % du poids selon la molécule administrée, la dose, le respect des règles d’hygiène de vie et le terrain génétique (vs 20 % à 40 % avec la chirurgie bariatrique, cf. ci-dessous). Ils ont toutefois leurs limites : ils restent peu efficaces voire inefficaces chez 20 % à 40 % des sujets traités, un certain nombre de patients reprennent, de façon toutefois limitée, du poids au fil des mois et années de traitement, et l’effet de ces médicaments disparaît s’il y a arrêt de leur administration. Ils exposent de plus à des effets secondaires susceptibles de limiter l’observance… sans oublier les aspects économiques de la question (ils sont onéreux et non remboursables).

20 à 40 % Les incrétinomimétiques restent peu efficaces voire inefficaces chez 20 % à 40 % des sujets traités

Recommandations

La HAS a précisé dans les recommandations citées précédemment le périmètre de prescription des incrétinomimétiques. Elle les réserve aux obésités de classes 2 et 3, avec donc un IMC initial ≥ 35 kg/m² chez des patients adultes ≤ 65 ans (leur prescription n’a pas de pertinence si l’IMC est < 35 kg/m²). Dans ce contexte, ces médicaments sont utilisés en deuxième intention, en cas d’échec d’une prise en charge nutritionnelle bien conduite (i.e. perte de poids < 5 % après six mois de traitement), en association à un régime hypocalorique et à une activité physique régulière. Le traitement pourra toutefois s’envisager d’emblée chez un patient dont l’obésité compromet l’autonomie ou entraîne une altération sévère de la fonction d’un organe, et chez qui les possibilités de changements du mode de vie restent limitées.

Une réévaluation est recommandée après 12 semaines de traitement à dose maximale du médicament (ou à dose maximale tolérée par le patient) : en cas de perte de poids < 5 %, la prescription sera interrompue.

Mésusage potentiel

Du fait de leur potentiel amaigrissant, les incrétinomimétiques peuvent faire l’objet d’un mésusage à des fins esthétiques préoccupant car il entraîne parfois des effets indésirables sévères : leur utilisation est donc encadrée depuis 2024. Avec quelques assouplissements pour améliorer l’accès à ces médicaments.

Ainsi, depuis le 23 juin, leur prescription initiale dans le traitement de l’obésité n’est plus réservée aux seuls spécialistes, mais peut être effectuée par tout médecin. Le prescripteur doit respecter le parcours de soins de la HAS et un périmètre d’utilisation restreint par rapport à l’indication de l’AMM.

Les incrétinomimétiques laissent espérer une perte de 5 % à 25 % du poids

Iatrogénie

Hormis une douleur au site d’injection, les effets indésirables fréquents sous incrétinomimétiques sont digestifs (nausées, vomissements, gastroparésies, diarrhées, constipation voire occlusion intestinale), et souvent transitoires.

Ces médicaments exposent à un risque de pancréatite (ANSM, 2013) en lien avec des migrations lithiasiques secondaires à la perte de poids. Hypoglycémie plus ou moins sévère selon le terrain (diabète, co-administration d’une insuline, etc.), cholélithiases et cholécystites, goitre, tachycardie, déshydratation (déplétion hydrique si vomissements et diarrhées), réactions immunes sont possibles. Le risque de survenue d’événements rétiniens, un temps évoqué, n’est pas avéré.

Grossesse et allaitement

Compte tenu du risque reproductif observé chez l’animal et du manque de données chez l’homme, les incrétinomimétiques ne sont pas utilisés chez la femme enceinte : le traitement est arrêté avant un projet de grossesse, le délai étant compatible avec l’élimination de la molécule (juste avant la conception pour le liraglutide, un mois avant pour le tirzépatide, deux pour le sémaglutide).

Ils ne sont pas utilisés durant l’allaitement.

Schémas d’administration

Les différences cinétiques entre les incrétinomimétiques disponibles expliquent le rythme de leur injection, toujours par voie SC :

- Liraglutide (Saxenda) : s'administre une fois par jour, de préférence au même moment de la journée. Chez l’adulte comme chez l’adolescent, la dose initiale (0,6 mg/j) est augmentée jusqu'à la dose d’entretien de 3 mg/j par paliers de 0,6 mg espacés d'au moins une semaine, pour améliorer la tolérance gastro-intestinale. L'arrêt du traitement est envisagé si l'augmentation à la dose supérieure n'est pas tolérée pendant deux semaines consécutives. Le patient sera réévalué à 12 semaines à la dose de 3 mg/jour : s’il n’a pas perdu alors au moins 5 % de son poids, la prescription sera arrêtée ;

- Sémaglutide (Wegovy) : s'administre une fois par semaine. Chez l’adulte comme chez l’adolescent, la dose d'entretien de 2,4 mg/semaine est atteinte en commençant par une dose de 0,25 mg. Pour réduire la fréquence des signes gastro-intestinaux, la dose est augmentée sur une période de 16 semaines par paliers de 4 semaines. La survenue de signes gastro-intestinaux fait retarder l'augmentation de la dose ou revenir à la dose précédente jusqu'à amélioration ;

- Tirzépatide (Mounjaro) : s'administre une fois par semaine. La dose initiale est de 2,5 mg/semaine. Après 4 semaines, la dose est augmentée à 5 mg/semaine. Si nécessaire, des augmentations de dose peuvent être effectuées par paliers de 2,5 mg après un minimum de 4 semaines d’administration d’une même dose. Les doses d'entretien recommandées sont de 5 mg, 10 mg ou 15 mg/semaine.

D’autres réponses pharmacologiques

Deux médicaments peuvent participer à la prise en charge de l’obésité, mais, pour des raisons différentes, leur prescription reste marginale.

- Setmélanotide (Imcivree) : agoniste du récepteur central aux mélanocortines de type 4 (MC4R) administré par voie SC qui restitue le signal de satiété (et donc réduit la faim), augmente la dépense énergétique et diminue le poids chez des sujets atteints de formes génétiques d'obésité liées à une altération de ce récepteur. Disponible dans le cadre d'une Autorisation d'accès précoce (APP), il s’agit d’un médicament hospitalier soumis à une prescription initiale réservée, comme son renouvellement, aux spécialistes hospitaliers en diabétologie, endocrinologie, pédiatrie et nutrition ;

- Orlistat (Xenical et générique) : inhibiteur des lipases gastro-intestinales, réduit l'absorption des graisses alimentaires et augmente donc l’excrétat graisseux, d’où des troubles digestifs (flatulences, selles huileuses, etc.) d'autant plus conséquents que les repas sont riches en lipides. Il est indiqué dans le traitement de l'obésité (IMC ≥ 30 kg/m²) ou du surpoids (IMC ≥ 28 kg/m²) associé à des facteurs de risque, avec un régime modérément hypocalorique. Son administration sera arrêtée après 12 semaines en cas de perte < 5 % du poids initial. Une efficacité réduite, l’iatrogénie associée (pancréatites, hépatites parfois sévères) et les interactions (notamment avec les anticoagulants et les contraceptifs) expliquent que sa prescription ne soit pas recommandée (ANSM, 2011) et qu’il ne soit pas remboursé.

Pour le futur, des approches innovantes visent le recours à de « faux lipides » stimulant des récepteurs buccaux et favorisant la libération d’hormones anorexigènes, des molécules actives contre l’hyperplasie adipocytaire décrite chez le sujet obèse, d’autres ciblant des voies de signalisation hypothalamiques ou encore des transferts de microbiote intestinal.

Des indications chirurgicales limitées

La chirurgie de l’obésité modifie l’anatomie du tube digestif, notamment celle de l’estomac, afin de limiter la quantité des aliments ingérés et leur assimilation. Jusqu’aux années 2000, elle passait avant tout par le positionnement d’un anneau ajustable réduisant la taille de la partie supérieure de l’estomac. Désormais les deux techniques le plus souvent mises en œuvre sont la sleeve gastrectomie (gastroectomie longitudinale) consistant à pratiquer l’ablation des deux tiers de l’estomac, dont une région qui contient des cellules secrétant la ghréline (hormone stimulant l’appétit), et le bypass gastrique (court-circuit gastrique) divisant l’estomac en une poche supérieure qui reçoit les aliments raccordée au milieu de l’intestin grêle et une poche inférieure qui produit des enzymes digestives elles aussi envoyées dans l’intestin.

Pratiquées sur environ 60 000 patients chaque année en France, ces interventions peuvent avoir un résultat spectaculaire. Au-delà d’une perte de poids souvent substantielle et durable (entre 20 % et 40 %), le risque de décès prématuré diminue significativement car le métabolisme s’améliore avant même l’amaigrissement, avec restauration rapide du contrôle glycémique chez le sujet obèse atteint d’un DT2 qui est très bénéficiaire de cette chirurgie. Toutefois, même si les complications sévères restent rares, ces gestes invasifs lourds et complexes demeurent réservés, après échec d’un traitement médical bien conduit, aux patients adultes avec un IMC > 40 kg/m² ou avec un IMC > 35 kg/m² associé à des comorbidités (Recommandations HAS). Ils imposent un suivi psychologique et médical régulier ainsi qu’une supplémentation en nutriments et en vitamines, souvent à vie. De plus, même la chirurgie bariatrique peut donner lieu à échec thérapeutique : environ un tiers des patients traités n’en tirent pas de bénéfice à long terme.

Questions sur ordonnance

Madame Amandine G., 38 ans

Docteur Legras

Endocrinologie - Diabétologie

Hôpital de Bellevue

Amandine G.38 ans

Wegovy stylo pré-rempli FlexTouch 0,5 mg : 1 stylo

Traitement QSP un mois (semaines 5 - 8)

Madame G. mesure 1,67 cm et pèse 99 kg, soit donc un IMC de 35,5 correspondant à une obésité sévère, de niveau 2 (obésité complexe) selon la hiérarchisation de la HAS. Elle n’est pas diabétique. Les modifications du style de vie, notamment diététiques, n’ayant pas suffi à entraîner une baisse de poids suffisante (passé de 102 kg à 99 kg en 6 mois), elle bénéficie d’un traitement par sémaglutide (Wegovy) depuis quatre semaines, et franchit un échelon en passant de la dose de 0,25 mg/semaine à celle de 0,5 mg/semaine qui lui sera administrée durant quatre semaines également. Si le traitement est bien supporté, elle atteindra progressivement la dose d’entretien de 2,4 mg/semaine à compter de la semaine 17.

Quel est le principe actif ?

Le sémaglutide est un analogue du GLP-1 qui agit comme agoniste sur les récepteurs de cette incrétine. Il exerce une action pléiotrope avec notamment une action centrale sur les régions du cerveau impliquées dans la régulation de l’homéostasie de l’apport alimentaire. Il augmente la sensation de satiété, et réduit celle de faim, ainsi que l’appétence pour les aliments gras et l’apport énergétique. Du fait de sa forte liaison à l’albumine et de sa stabilisation empêchant sa dégradation par l’enzyme DPP-4, il a une demi-vie d’élimination prolongée, d’environ une semaine d’où son administration hebdomadaire.

Y-a-t-il des insuffisances et des interactions ?

Non. Le traitement est accompagné d’une prise en charge psychologique car cette patiente a vécu des événements difficiles lorsqu’elle était enfant et adolescente.

Et la posologie ?

Elle est correcte.

Le conseil du pharmacien

Wegovy s’administre une fois par semaine, à n’importe quel moment de la journée, au cours ou en dehors d’un repas. Il est injecté en SC dans l’abdomen, la cuisse ou le haut du bras. En cas de modification dans le jour d’administration, veiller à ménager un délai d’au moins 72 heures entre deux injections consécutives.

Le numéro de lot du produit administré doit être clairement enregistré.

Chaque stylo contient 4 doses (ici de 0,5 mg). Une fois entamé, le stylo se conserve au réfrigérateur ou à température ambiante (< 30 °C) durant 6 semaines.

Le traitement par sémaglutide est indiqué en complément d’un régime hypocalorique et d’une augmentation de l’activité physique visant à perdre du poids.

La patiente a été avertie par le médecin – mais il est bon d’insister – sur la possibilité de survenue de troubles digestifs avec diarrhées et pertes hydriques : elle veillera à prévenir tout risque de déshydratation.

En cas de projet de grossesse, Madame G. contactera le spécialiste. Le traitement sera suspendu au moins 2 mois en amont de la conception en raison de la demi-vie et de la toxicité du sémaglutide sur la reproduction.