Généralement, le cancer de la prostate est considéré comme un cancer de bon pronostic avec un taux de survie à 5 ans de 93 %. Cependant 10 à 20 % des patients vont développer une résistance aux traitements dont le but est de bloquer l'action des hormones sexuelles et de ralentir la progression tumorale. Dans les 5 ans, malgré la chimiothérapie à base de taxanes et les hormonothérapies de nouvelles générations (HTNG), la quasi-totalité d'entre eux va développer des métastases. Ils vont devenir résistants à la castration avec un taux de survie à 5 ans de seulement 30 % et une médiane de survie globale d'environ 3 ans.
« Le caractère fatal de la pathologie et la difficulté croissante à traiter les progressions justifient de continuer à améliorer la prise en charge des CPRCm dès la première ligne, souligne le Dr Guillaume Ploussard, urologue et cancérologue à la clinique la Croix du Sud à Toulouse/Institut du Cancer-Oncopole. Pour éviter la perte de chance des patients à chaque ligne ultérieure, plus tôt un traitement systémique est entrepris, meilleur semble le bénéfice observé. » Face à un besoin médical non satisfait, des données cliniques démontrent une efficacité de l'association d'un inhibiteur de PARP (Lynparza/olaparib) avec une HTNG (abiratérone) qui cible la voie du récepteur des androgènes (RA).
Essai Propel et AMM européenne
Les inhibiteurs de l'enzyme PARP empêchent les cellules tumorales d'utiliser le mécanisme de réparation lié aux PARP, ils bloquent leur prolifération et provoquent leur mort cellulaire. De son côté, l'abiratérone intervient dans la régulation des gènes HRR (réparation par recombinaison homologue) et pourrait induire une déficience en HRR. Dans l'étude Propel de phase III, multicentrique, versus placebo, les essais cliniques associant Lynparza et l'abiratérone ont identifié des interactions entre les signalisations des PARP et RA, ce qui soutient un effet antitumoral combiné des deux molécules. L'inhibition des PARP par Lynparza peut altérer l'expression des gènes cibles des récepteurs androgéniques (RA) et renforcer l'activité de l'HTNG, et l'abiratérone pourrait altérer/inhiber la transcription de certains gènes HRR et augmenter la sensibilité aux inhibiteurs de PARP. Si la voie HRR est altérée par un inhibiteur de PARP, une interaction létale ou synthétique létale survient et la cellule tumorale est incapable de réparer son ADN. Dans l'étude Propel, les bénéfices associant Lynparza et abiratérone sont cliniquement significatifs chez les patients CPRCm indépendamment du statut mutationnel : le risque de progression de la maladie ou de décès a été réduit de 34 % avec un gain de 8,2 mois de la survie sans progression radiologique par rapport au placebo associé à l'abiratérone et la prednisone ou la prednisolone. Les effets indésirables les plus fréquents sont une anémie, une fatigue, une asthénie et des nausées. Ces résultats cliniques ont permis, en décembre 2022, l'obtention d'une AMM européenne pour Lynparza en association avec l'abiratérone comme traitement de première ligne pour les patients atteints de CPRCm chez qui la chimiothérapie n'est cliniquement pas indiquée.
D'après une conférence d'AstraZeneca et MSD France