Une nouvelle thérapie ciblée des mélanomes métastatiques

LE MÉLANOME cutané résulte de la transformation maligne de cellules pigmentaires de la peau, les mélanocytes. C’est un cancer relativement peu fréquent (environ 10 % des cancers de la peau) mais avec un très mauvais pronostic s’il est détecté tardivement, notamment en raison de son fort potentiel métastatique. Les mélanomes cutanés peuvent apparaître soit de novo (70 à 80 % des cas), c’est-à-dire sur une peau saine, ou suite à la transformation maligne de naevi mélanocytaires préexistants. Parmi l’ensemble des cancers, le mélanome a la plus forte augmentation d’incidence. Avec environ 10 000 cas estimés en France en 2011, dont 52 % survenant chez la femme, le mélanome cutané se situe au neuvième rang des cancers tous sexes confondus. Environ 27 % des mélanomes sont diagnostiqués chez les patients âgés de 15 à 49 ans. En France, la distribution des cas de mélanomes selon le stade de la maladie est mal connue. Des données françaises indiquent que 1,5 % des patients atteints de mélanome sont diagnostiqués d’emblée au stade métastatique (stade IV).

Les options thérapeutiques sont définies en fonction de la localisation, du stade, de l’histologie de la pathologie, et de l’état général du patient. Le traitement peut faire appel à la chirurgie (traitement de référence du mélanome cutané non métastatique) si cela est possible, à une immunothérapie, à un traitement par chimiothérapie ou par thérapie ciblée, voire à la radiothérapie.

La mutation BRAF V600.

Certains mélanomes présentent une mutation spécifique du gène de BRAF située sur la voie des MAPK (Mitogen-activated protein kinase). Une mutation du gène BRAF est retrouvée chez environ 40 à 60 % des patients. La mutation la plus fréquente, en cas de mélanome muté BRAF, est la mutation BRAF V600, retrouvée dans près de 90 % des cas. Dans les tumeurs porteuses de la mutation BRAF V600, il existe une hyperactivation constitutive de la voie des MAPK. L’activation de cette voie joue un rôle important dans le développement du cancer en conduisant à une division incontrôlée des cellules tumorales. La découverte des mutations BRAF a conduit au développement de nouveaux agents thérapeutiques ciblant spécifiquement cette caractéristique. Il s’agit de la classe des inhibiteurs de BRAF.

Le dabrafenib est une nouvelle molécule de cette famille qui est en train de révolutionner la prise en charge des mélanomes de stade avancé. En bloquant sélectivement l’action de la protéine BRAF anormale, le dabrafenib contribue à ralentir le développement et la propagation du mélanome. La Commission de la transparence a défini sa place dans la stratégie thérapeutique, en traitement de première intention du mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation BRAF V600. De même, les progrès réalisés dans la compréhension de l’immunologie tumorale et de l’échappement de la tumeur aux défenses immunitaires ont conduit à l’émergence de nouveaux agents d’immunothérapie.