La grande complexité de la maladie de Lyme en fait une affection extrêmement difficile à appréhender. Cette maladie reste en effet un défi diagnostique, même pour les praticiens les plus expérimentés, d'autant plus que des syndromes similaires pourraient être dus à d'autres causes. Beaucoup de symptômes sont subjectifs : fatigue intense, douleurs chroniques pouvant faire penser à une maladie inflammatoire ou dégénérative chronique. Le fait que seulement 25 % des patients rapportent une histoire de morsure de tique est un obstacle important pour la confirmation du diagnostic.